微阵列生物晶片

2015年年初,时任美国总统欧巴马在国情咨文讲演中宣布推出新的大规模研发项目「精准医学计划」(Precision Medicine Initiative),宣布「美国进入精准医疗时代」。由此,精准医学的口号被广泛宜传,人类医学迈入了一个新的时代。生物芯片的检测便是精准医疗与预防性医学的重要先锋。

根据维基百科的定义:生物芯片(英语:biochip)是运用分子生物学、基因信息、分析化学等原理进行设计,以硅晶圆、玻璃或高分子为基材,配合微机电自动化、或其他精密加工技术,所制作之高科技组件,有如半导体芯片一般能快速进行繁复运算;生物芯片具有快速、精确、低成本之生物分析检验能力。在分子生物学,生物芯片基本上是小型化的实验室,可以同时执行数百个或数千个生化反应。生物芯片使研究人员能够快速筛选大量的生物分析物用于各种目的,从疾病的诊断到生物恐怖主义的检测。

目前发展中之生物芯片可大略分成:微数组芯片(microarray)与实验室芯片(Lab-on-a-chip)两类。基因微数组芯片是所有不同种类之生物芯片中发展迅速的一项领域。基因微数组芯片指的是在数平方公分之面积上安装数千或数万个核酸探针,经由一次测验,即可提供大量基因序列相关信息。

血醣测试芯片是目前使用最普及的生物芯片。测量个人血糖的高低,作为监控含糖食物摄取,以及胰岛素注射量的参考。血醣芯片只有单点量测,属于低密度芯片。但是在实际生活或是科学研究中,由于样品取得不易,科学家或工程师为了快速与精确获取更多信息,人们便尝试将相同反应条件的不同探针,以不同样品点的方式,共同建构在同一芯片上面,每一样品点皆由成千上万相同的探针丛所构成,因此形成了微数组式生物芯片,以达到快速、多任务与有效的生物特征检测。

微数组生物芯片样品点的材料可以是DNA、RNA、胜肽蛋白质、抗体、细胞、或人体组织所构成的探针丛。该样品点材料的设计完全取决于所要量测的生物特征。例如,用来检测基因排序中单一核苷酸A,T,C或G改变的DNA芯片 (Single Nucleotide Polymorphism,简称SNP),是由不同单炼DNA序列的片段所组的样品点,利用DNA序列A-T, C-G配对成双的原理,当所设计的单炼DNA样品点能与样品配对而发出荧光时,便可得知该单一核苷酸改变的DNA序列,利用该DNA序列的改变来研究探讨物种之间(包括人类)的染色体基因组多样性。又例如用来检测食物特异性过敏原的蛋白质生物芯片,典型作法便是在标准大小为1”3”的玻璃芯片上面布放几十到几百种不同的食物过敏原的样品点,大小为200~500微米。透过样品点的探针设计及其荧光讯号强弱,可以一次同时进行几十到几百种不同的食物过敏原的筛查检测。

为了能够正确读取微数组生物芯片每一样品点的位置及反应的荧光讯号强度,以正确判读各种生物特征讯号,必须要有一精准且快速的扫描仪可以量测微数组生物芯片样品点的不同荧光讯号,以免造成误判,尤其是绝对避免假阳性。除了精准判读以外,对于微数组生物芯片扫描仪的使用要求还包含: (1) 高光学分辨率: 扫描仪具有愈高的光学分辨率所量测得到的数值愈准确,而且生物样品点的大小可以愈小,同样侦测点密度的生物芯片可以愈小,使用样品也可以愈少,反应可以愈快。(2) 高整合性: 除了硬件的功能需求以外,还必须要有精准分析的影像软件及让客户很容易上手操作的软件接口。(3) 高性价比: 目前商业化机台价格依功能而定,一般每台价格在人民币33万元以上,甚至有些高达人民币90~110万元。由于机台太贵,因此无法广泛普及使用,如果每台价格可以降到人民币22万元以下,甚至低到7~9万元,相信生物芯片及机台使用的普及性将会大幅提升。


图一、微阵列生物晶片的检测原理与应用

在应用服务方面,目前开发及已开发国家之人口老化明显增加,更加上卫生保健及环保意识的抬头,对于简易、省能、及低成本的医疗保健支出如癌症、各种疾病及过敏原之侦测、药物用药成效、农业基因之检定等等需求将日益增加。

此外,大陆每年会有2000万怀孕母亲,染色体(DNA)微数组芯片检查胎儿的染色体异常将会日益普及。以10% 市占率估算,大陆每年将会使用200万个染色体微数组芯片,目前每个染色体微数组芯片测试费用为 RMB 2,400,因此预估光是胎儿染色体微数组芯片每年测试收费将高达RMB 48亿。以目前大陆二甲以上医院有5800家,如果以30%医院采用微数组生物芯片扫描仪进行胎儿染色体芯片检测,则有1700家,如果每家医院针对不同科室买3~5台扫描仪,则估算大陆扫描仪总需求量达6000台。因微数组生物芯片及扫描仪的应用目前仅在大陆即属于新兴需求,因此预估未来大陆与全球市场增长空间极大,成长可期。

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